לאחרונה, "תרופת הפלא" הפופולרית בעולם -לירידה במשקל - Semaglutide - היא אגוניסט חדש של גלוקגון-לאורך זמן-כמו קולטן פפטיד-1 (GLP-1). ברפואה, אנו נתקלים לעתים קרובות בטרמינולוגיה מורכבת דומה, אז בואו נפרק אותה צעד אחר צעד.
ראשית, אנו מתחילים עם הליבה של אופן הפעולה של התרופה הזו: גלוקגון-כמו פפטיד-1 (GLP-1).
GLP-1 הוא הורמון המופרש מהמעי. הוא מגביר את הפרשת האינסולין באופן תלוי-גלוקוז, מעכב את הפרשת הגלוקגון, מעכב את ריקון הקיבה ומפחית את צריכת המזון באמצעות דיכוי תיאבון מרכזי, ובכך משיג הן השפעות הורדת גלוקוז והפחתת המשקל.
מנגנוני GLP-1 (פפטיד-1 דמוי גלוקגון)
מקדם סינתזה והפרשת אינסולין
GLP-1 נקשר לקולטנים בתאי הלבלב ומפעיל מסלולי איתות כגון cAMP/PKA ו-IP3/Ca²⁺, מה שמגביר ייצור ושחרור אינסולין.
מעכב הפרשת גלוקגון
הוא מדכא את שחרור הגלוקגון מתאי -לבלב, ומפחית עוד יותר את רמות הגלוקוז בדם.
מעכב את ריקון הקיבה
GLP-1 מעכב את תנועתיות מערכת העיכול והפרשת קיבה, מאט את התרוקנות הקיבה ומפחית את עליות הגלוקוז בדם לאחר הארוחה.
מדכא תיאבון
הוא פועל על מרכז השובע ההיפותלמי, מפחית את צריכת המזון ועלייה במשקל הגוף.
מגן על תאי -לבלב
GLP-1 מעודד שגשוג והתמיינות של תאים תוך עיכוב אפופטוזיס, ובכך משמר את תפקוד הלבלב.
לסיכום, GLP-1 הוא הורמון רב תכליתי המופיע באופן טבעי המוריד את רמת הגלוקוז בדם וגם תורם לירידה במשקל ולהגנה על הלבלב.
מהו אגוניסט קולטן?
אגוניסט לקולטן הוא חומר הנקשר לקולטנים ספציפיים על קרום התא כמו הורמון ומפעיל אותם, וגורם לסדרה של תגובות ביוכימיות המייצרות הורמונים כמו השפעות פיזיולוגיות.
תהליך זה כולל בדרך כלל איתות של קולטן מצמד (GPCR) של חלבון G. לאחר הקישור, הקולטן משנה את מבנהו ומפעיל חלבוני G, אשר לאחר מכן מגרים אפקטורים במורד הזרם כגון אדניליל ציקלאז (AC) ופוספוליפאז C (PLC). זה מוביל לייצור של שליחים שניים כמו cAMP, DAG ו-IP3, אשר מפעילים עוד יותר קינאזות חלבון ותעלות יונים, ובסופו של דבר מייצרים תגובות ביולוגיות ספציפיות.
במילים פשוטות, אגוניסט קולטן הוא תרכובת סינתטית המחקה הורמונים טבעיים ומוכנסת לגוף כדי להפעיל תופעות דומות.
אגוניסטים לקולטן GLP-1 לעומת GLP-1
GLP-1 המופיע באופן טבעי הוא הורמון מעי הנקשר לקולטני GLP-1 בתאי הלבלב, מקדם שעתוק גנים של אינסולין, הגברת סינתזה והפרשת אינסולין, עיכוב הפרשת גלוקגון והורדת רמת הגלוקוז בדם.
אגוניסטים לקולטן GLP-1 הם תרופות סינתטיות בעלות מבנים דומים ל-GLP-1 הטבעי. הם נקשרים לאותם קולטנים ומייצרים השפעות ביולוגיות דומות, כולל גירוי הפרשת אינסולין, עיכוב שחרור גלוקגון ועיכוב ריקון הקיבה, ובכך מורידים את רמת הסוכר בדם.
עם זאת, אגוניסטים לקולטן GLP-1 אינם הורמונים המיוצרים באופן טבעי, ולכן יש לשקול היטב את תופעות הלוואי והסיכונים שלהם במהלך השימוש.
היתרונות של אגוניסטים לקולטן GLP-1-ארוכי טווח
בהשוואה ל-GLP-1 אנדוגני, לאגוניסטים לקולטן GLP-1 ארוכי טווח- יש זמן מחצית חיים ארוך יותר ויציבות רבה יותר, מה שמאפשר להם לעבוד זמן רב יותר ולספק שליטה טובה יותר על הגליקמיה והמשקל. הם מציעים אפשרויות טיפול חדשות לחולי סוכרת מסוג 2, במיוחד אלה שאינם משיגים שליטה נאותה עם תרופות מסורתיות.
פיתוח של Semaglutide
במהלך הפיתוח, צוות המחקר של נובו נורדיסק ייעל את המבנה המולקולרי של Semaglutide:
בעמדה 8, אלנין הוחלף בחומצה -aminoisobutyric (Aib) כדי להתנגד לפירוק על ידי DPP-4 ולהגביר את הזיקה לקולטן.
בעמדה 26, שרשרת חומצות שומן C18 התחברה באמצעות קישור חומצה גלוטמית כדי להגביר את הקישור לאלבומין, להפחית את הפינוי הכלייתי ולהאריך את מחצית החיים.
כדי לאפשר מתן אוראלי, SNAC (נתרן N-(8-[2-hydroxybenzoyl] amino) octanoate) שימש כמשפר ספיגה לשיפור היציבות והספיגה של מערכת העיכול.
ניסויים ואישורים קליניים
לאחר ניסויים קליניים, הזרקת Semaglutide אושרה על ידי ה-FDA האמריקאי בדצמבר 2017 לבקרה גליקמית במבוגרים עם סוכרת מסוג 2.
מאוחר יותר, תוכנית הניסויים הקליניים העולמית STEP (כ-4,500 משתתפים) העריכה את השפעות הירידה במשקל-:
לאחר 12 שבועות: ירידה ממוצעת במשקל ~6%
לאחר 68 שבועות: ירידה במשקל ~17-18%
תופעות הלוואי השכיחות כללו תגובות במערכת העיכול כגון בחילות, הקאות ושלשולים.
בהתבסס על תוצאות אלו, ה-FDA אישר את Semaglutide לניהול משקל ביוני 2021.
בסין הוא אושר באפריל 2021 לטיפול בסוכרת מסוג 2 אך טרם אושר לירידה במשקל.
ביצועי שוק
עד 2022, המכירות העולמיות של Semaglutide הגיעו ל-5.93 מיליארד דולר, עלייה של 77%, והפכו למוצר השני-בגודלו של נובו נורדיסק.
בסין, שוק התרופות GLP-1 הגיע לכ-5.7 מיליארד יואן בשנת 2022, כאשר Semaglutide אחראי על כ-2.2 מיליארד יואן.
עם העלייה בשיעורי הסוכרת וההשמנה, שוק ה-GLP-1 ממשיך להתרחב.
בארה"ב, מספר אגוניסטים של GLP-1 אושרו לירידה במשקל. בסין, למרות שטרם אושרה התוויה זו, הפוטנציאל העתידי משמעותי.
הערכות מצביעות על כך ששוק הטיפולים בהשמנת GLP-1 בסין עשוי לעלות על 20-40 מיליארד יואן.
מדוע Semaglutide מקדם ירידה במשקל
Semaglutide הוא בעצם הורמון פפטיד. הורמונים מתפקדים כמו אותות תקשורת: ברגע שהאות מתקבל על ידי קולטנים, מופעלות השפעות ביולוגיות ספציפיות.
GLP-1 לא רק ממריץ את שחרור האינסולין אלא גם מתקשר עם המוח, מסמן שובע ("אתה שבע, תפסיק לאכול").
פונקציה כפולה זו מסבירה את השפעת הירידה במשקל-שלה.
מחקרים מראים שסמגלוטייד פועל בעיקר דרך המוח:
מפעיל קולטני GLP-1 במוח
ממריץ נוירוני POMC/CART באמצעות מסלולים תלויי GABA-
מעכב נוירונים NPY/AgRP
מפחית את צריכת האנרגיה הכוללת בכ-20%
זה גם מפחית העדפה למזונות עתירי-שומן ועתירי-סוכר.
במילים פשוטות: לאחר ההזרקה, האוכל הופך פחות מושך, התשוקה פוחתת, והמטופלים מפחיתים באופן טבעי את צריכת המזון.
שיקולי בטיחות
בהשוואה לתרופות מוקדמות יותר לירידה- במשקל (כגון אמפטמינים או סיבוטרמין), הפועלות על מערכת העצבים המרכזית ונושאות סיכונים כגון התמכרות, דיכאון וסיבוכים קרדיו-וסקולריים, Semaglutide נחשבת בדרך כלל לבטוחה יותר.
תופעות הלוואי השכיחות ביותר שלו הן מערכת העיכול (בחילות, הקאות), שהן בדרך כלל נסבלות יותר.
עם זאת,-סיכונים לטווח ארוך עדיין נחקרים, ויש להשתמש בו רק תחת פיקוח רפואי.
פיתוח עתידי
מאז גילוי ה-GLP-1 הטבעי, אגוניסטים לקולטן ל-GLP-1 התפתחו מחומרים קצרי טווח לחומרים ארוכי טווח, והתרחבו מטיפול בסוכרת לירידה במשקל, ואולי גם למחלות לב וכלי דם, מחלת כליות כרונית, מחלת כבד שומני ואפילו מחלת אלצהיימר.
במרץ, ה-FDA אישר את Wegovy להפחתת הסיכון הקרדיווסקולרי במבוגרים הסובלים מהשמנת יתר או עודף משקל עם מחלות לב וכלי דם.
תרופות GLP-1 מכוונות יותר ויותר למספר איברים - כבד, מוח, מעיים, לבלב וכליות - והפוטנציאל הטיפולי שלהן ממשיך להתרחב.
אם אתה רוצה לקנותSemaglutide Peptide 10 מ"ג וברצונך ללמוד עוד מוצרים אחרים, אנא אל תהסס ליצור קשר עם Xi'an Ruichi. נשמח לשמוע ממך.
אֶלֶקטרוֹנִי:Jenny@ruichibio.com
הַפנָיָה:https://www.ruichibio.com/lyophilized-peptide/semaglutide-peptide-10mg.html